作者：王春梅 上海市儿童医院神经内科主治医师
大家好！小前沿又和大家见面了，本期继续分享2023年10月发表在F1000Research平台的一篇综述《Tourette syndrome research highlights from 2022》。前几期从流行病学、自然史等方面跟大家分享，今天我们主要从遗传和表观遗传学上跟大家一起分享。
遗传学和表观遗传学
廖和他的同事们使用之前发表的TS GWAS2（Yuet al. 2019）（4819例TS病例和9488例对照）和CommonMind 联盟以及来自GTEx 53 v7脑组织标本进行了一项转录组广泛关联研究（TWAS）。这些数据中最热点的基因是FLT3基因（它参与造血、炎症、免疫功能），在背外侧前额叶皮层表达增加。它还表达于大脑其它区域（皮层、海马体、前扣带皮层、额叶皮层、小脑和小脑半球）。通过精细定位分析，FLT3基因 也被认为是 TWAS 区域基因中的致病基因。基于TWAS分析，作者发现了另外 3 个与 TS 相关的基因 （MPHOSPH9、FIP1L1 和 CSGALNACT2），它们也参与免疫过程。
Grotzinger 及其同事（Grotzinger et al. 2022）分析了欧洲人群公开可用的 GWAS 数据的 11 种精神特征，包括 TS，目的是从生物行为、功能基因组和分子遗传水平上研究它们的遗传结构。首先，他们进行了遗传相关性和基因组结构建模 （SEM） 来探索所研究的性状如何遗传地聚集。TS、神经性厌食症 （AN） 和 强迫症（OCD） 发现聚集在一个因子中。TS 也是神经发育障碍集群的一部分，主要由 ADHD 和 ASD 组成，但也包括重度抑郁症、创伤后应激障碍 （PTSD） 和酒精滥用。作者还进行了额外的分析，以确定已识别的簇与其他表型之间的相关性，包括生物行为特征、大脑形态和昼夜节律活动。他们对所有精神病学特征进行了交叉分析，并在每个因素内确定了共同的遗传风险变异。他们在强迫症因子中发现了一个跨疾病共享的易感性位点，和9个共享基因座的神经发育障碍因子，其中两个是新发现的热门位点，但在单个 GWAS 中不显著。
Tetsos及其同事进行了迄今为止最大的抽动秽语综合征GWAS分析，共6133例TS病例和13565名对照组，他们在全基因组5 号染色体上发现了一个新的位点，它靠近 NR2F1-AS1 基因。动物研究表明，NR2F1-AS1的突变在神经发育中至关重要，在人类中，这个位点的突变会导致神经发育障碍或视神经萎缩。 eQTL 和 GWAS的 Hi-C （高通量染色体构象捕获） 数据分析也支持该基因位点突变。探索 TS多基因风险评分与脑容量数据关联研究提示与左右丘脑体积和右侧壳核体积之间存在统计学上的显著相关性。
Jain及其同事使用之前的 TS GWAS 汇总统计数据（Tsetsos et al. 2023）来计算英国生物库中个体的 TS 多基因风险评分 （PRS），然后进行表型组宽关联研究 （PheWAS） 以评估 TS 遗传风险与多种表型的关联 （n = 2242） （Jain et al.2023）。他们观察到与57种临床特征相关联，包括焦虑症、抑郁症、2 型糖尿病、心悸和呼吸系统疾病。他们还对 PheWAS 结果与 ADHD 、 ASD 和 OCD 进行了交叉障碍比较。他们发现一种模式，即与 TS 相关的表型与 ADHD 和 ASD 的影响方向相似，但在大多数情况下，除了心理健康因素外，与强迫症的方向相反。此外，他们进行了性别特异性 PheWAS，并观察到在TS病人中 2 型糖尿病和心悸与男性相关，而与女性则不相关，而TS病人中呼吸系统疾病与女性相关，但与男性则不相关。
Ryan 及其同事使用来自哥斯达黎加家庭扩展家系的 19个人（17 个受 TS 影响和 2 个对照）的全基因组测序 （WGS）数据进行了血统身份 （IBD）分析（Ryan et al. 2022）。 在涉及的TS位点中，他们观察到RAPGEF1基因中罕见的有治病性错义变异以及ERBB4和IKZF2基因中极罕见的致病性的内含子变异，这三种基因都在神经发育中发挥作用。
Ni及其同事进行了一项双样本孟德尔随机化分析，以探讨肠道微生物组与包括 TS 在内的 15 种精神疾病之间的因果关系（Ni et al. 2022）。对于 TS，他们使用 PGC GWAS汇总统计（Yu et al. 2019）和肠道微生物组 MiBioGen GWAS 汇总统计（Kurilshikov et al. 2021)。 与之前的文献一致，他们观察到 TS 与杆菌属类及其子类杆菌属呈负因果关系。
Mahjani及其同事分析了瑞典人群的队列研究的数据，该研究包括993名患有OCD，217名慢性抽动障碍（CTD）患者，91名同时诊断为OCD和CTD（Mahjaniet al.2022）。他们的目的是评估强迫症和慢性抽动障碍中可能具有破坏性的拷贝数变异（pdCNV）的分布。在 18个 CTD患者中观察到 19个pdCNV 事件，其中3个发生在已知的基因组疾病 （16p13.11 缺失、15q25.2 缺失和 17q12 重复） 中。16p13.11 缺失与多种神经发育障碍相关，包括焦虑症、ASD、癫痫和学习困难。同样，15q25.2 之前在 ASD 个体中也有报道。他们还在 8个同时被诊断患有 OCD 和 CTD 的个体中检测到 9个 pdCNV 事件。
Bae及其同事分析了 131 个人脑组织，其中 19 个来自 TS 脑组织，以通过全基因组测序检测体细胞突变（Bae et al.2022）。他们检测所有样本中是否存在与神经精神疾病相关的体细胞基因突变时，没有检测到 TS 相关基因中的有治病性的细胞突变。但是，他们发现了ARHGEF6基因中的错义突变。在TS 队列中，他们还在两个样本中检测到3号染色体上的两个重复序列，这表明这些重复序列发生在发育过程中，重复区域中的基因包括一个样本中的 RP11-553D4.2 、 SPICE1 、 WDR52 和另一个样本中的 FHIT1 和 U3。
Tourette综合征是一种以不自主抽动样肌肉运动、强迫行为和不自主发声、言语或亵渎为特征的疾病。它始于童年，可能会持续一生，有着不同的发展模式和过程。最近的研究表明，这种疾病有些存在基础代谢异常，并且有人认为与多巴胺或嘌呤代谢异常相关。门诊上看到抽动症患儿的家属可能也有不同程度的抽动情况，家属会很紧张，怕这个问题会遗传给孩子，近几年遗传学上也发现了很多基因异常，从基因方面精准寻找病因，从而为治疗找到更多方法。
今天的分享就到这里了，从今天的分享中可以看出，FLT3基因、NR2F1-AS1 基因、RAPGEF1基因等基因参与大脑神经发育，这些基因突变会引起抽动表现，有时也会引起ADHD 和 ASD 、强迫症等相关神经问题，而这些疾病有时会有相互影响，如临床上发现慢性抽动障碍及合并ADHD或ASD或强迫等相关疾病，建议完善基因检查，明确病因，更加精准治疗。